„To nie narodziny, małżeństwo czy śmierć, ale gastrulacja jest naprawdę najważniejszym okresem naszego życia?”
Lewis Wolpert (1929–2021) – biolog rozwoju embrionalnego, autor książki – The Triumph of the Embryo. Oxford Uniwersity Press, 1991
Prawidłowy rozwój zarodka, a następnie płodu jest uwarunkowany (pomijając tu determinację genetyczną) dostawą szeregu składników, w tym substancji odżywczych i tlenu za pośrednictwem organizmu matczynego. Początki embriogenezy są w tym aspekcie szczególnie ważne, gdyż jeśli na początku rozwoju zostanie popełniony błąd, to konsekwencje tego towarzyszą nam przez całe życie. Oczywiście jeśli błąd rozwojowy nie ma skutków letalnych. O tym właśnie mówią słowa Lewisa Wolperta cytowane jako motto niniejszego tekstu. Tym bardziej brzmiące dosadnie, im bardziej uświadomimy sobie, że gastrulacja to kluczowy moment naszej embriogenezy, w którym formują się listki zarodkowe dające początek tkankom, a komórki odbywają ruchy morfogenetyczne, co stanowi o tym, że kształtuje się ciało zarodka i jeśli podczas gastrulacji „pójdzie coś nie tak”, to przyszłe życie może nawet w ogóle nie zaistnieć.
Układ nerwowy zaczyna formować się w trzecim tygodniu rozwoju zarodka, początkowo jako płytka ektodermalna (neuroektoderma, 18. dnia rozwoju), różnicując się następnie w postać rynienki, aby ostatecznie utworzyć cewę nerwową. Przednia część cewy stanie się mózgiem, tylna rdzeniem kręgowym, a puste przestrzenie środkowe utworzą układ komorowy zawierający płyn mózgowo-rdzeniowy. Razem z cewą wyodrębniają się grzebienie nerwowe dające początek elementom obwodowego układu nerwowego. Po zamknięciu się obu końców cewy nerwowej, a następuje to 27. dnia rozwoju zarodka, powstają pęcherzyki. Ostatecznie (około 32. dnia rozwoju) utworzone wtórne pęcherzyki mózgowe w liczbie pięciu, stają się bezpośrednimi zawiązkami różnych struktur mózgowych.
Zawiązek układu nerwowego początkowo zbudowany jest jedynie z ciał komórek (neuronów), których większość formuje się między 10. a 18. tygodniem rozwoju, a z czasem formują się wypustki neuronów zwane dendrytami i aksonami. Jednocześnie około 15. tygodnia rozwoju płodowego powstają komórki glejowe, których mnożenie się w mózgu trwa nawet do 2 roku życia po urodzeniu. Rozplem neuronów, które powstają z komórek macierzystych ma miejsce głównie w okresie przed urodzeniem, Co ciekawe badacze odnotowali dwa okresy szczególnie intensywnego wzrostu zawartości DNA w mózgowiu. Pierwszy w 18. tygodniu rozwoju prenatalnego, i drugi około trzeciego miesiąca, już po urodzeniu. Z biegiem czasu wydłużają się wypustki neuronów i następuje ich mielinizacja. Około 26. tygodnia (7,5 miesiąca) budowa kory mózgowej jest już typowa dla człowieka. Zewnętrzna substancja szara składa się z 6 pokładów komórek nerwowych, a wewnętrzna warstwa biała zbudowana jest z włókien nerwowych, czyli uformowanych i rozwijających się wypustek, aksonów.
Należy w tym miejscu podkreślić, iż wiele czynników, zarówno endo-, jak i egzogennych ma wpływ na neurogenezę, podczas tych wczesnych etapów naszego życia. Konieczne są dostawy szeregu czynników za pośrednictwem organizmu matczynego. Wiadomo na przykład, że poziom aminokwasów we krwi matki i zawartość cynku w płynie owodniowym są skorelowane zarówno z masą urodzeniową, jak i rozwojem psychicznym oraz motorycznym noworodków. Mózg jest wprawdzie chroniony przed skutkami niedożywienia jednak chroniczne i długotrwałe niedożywienie ma wpływ na jego budowę i funkcjonowanie. Stąd prawdopodobnie płynie japońskie przysłowie: „jeśli jesteś biedny (niedożywiony), będziesz głupi”. Białkowo kaloryczne niedożywienie matki w czasie ciąży i karmienia piersią może prowadzić do opóźnienia rozwoju umysłowego dziecka. Przyczyny tego stanu rzeczy mogą być różne, od społeczno-ekonomicznych, po kulturowe (tradycje żywieniowe). U człowieka, a u nas rozwój mózgu jest bardziej intensywny niż u zwierząt, niedożywienie powoduje zaburzenia zarówno rozwoju mózgu, jak i neuroplastyczności i rozwoju psychicznego. Znaczące niedobory białka i kalorii na wczesnych etapach rozwoju (także w młodości) powodują nawet uszkodzenia mózgu, a przy niedożywieniu białkowym opóźniony rozwój.
Na wczesnych etapach rozwoju mózg jest szczególnie wrażliwy na niedożywienie, ale co równie istotne, także na rozliczne toksyny (niekiedy leki) czy też infekcje. Nawet zażywanie leków przez kobietę ciężarną może wywołać skutki uboczne nie tylko dla leczącej się kobiety, ale także spowodować odległe skutki dla rozwoju dziecka. Występujące niekiedy zaburzenia rozwoju fizycznego i umysłowego mogą ujawnić się w momencie, gdy nie są już wiązane ich skutki z dawniej przebytym leczeniem. Niemniej znane są raczej wpływy bezpośrednie lub obserwowane w momencie urodzenia. Klasycznym i drastycznym przykładem, a jednocześnie wyjaśniającym brak leku na poranne mdłości, są tragiczne doświadczenia lat 60. XX wieku związane z Talidomidem, który miał być remedium na tą dolegliwość, a spowodował, że firmy farmaceutyczne niechętnie zajmują się od tego czasu wszelkiego typu lekami mającymi przeznaczenie dla kobiet ciężarnych.
Te same czynniki w wieku późniejszym już nie zawsze są równie niebezpieczne dla organizmu, w tym mózgu. Na przykład obniżenie stężenia glukozy zaburza homeostazę, wprowadzając u osoby dorosłej odczucie dyskomfortu, ale w okresie prenatalnym ten stan poważnie zaburza rozwój mózgu.
U dzieci matek palących tytoń w czasie ciąży stwierdzono między innymi zmniejszenie obwodu głowy i masy ciała. W organizmie nałogowych palaczek występuje obniżenie syntezy RNA w leukocytach, obniżenie poziomu karotenu i aminokwasów we krwi. Rodzą one dzieci o niższej masie ciała. Palenie tytoniu obniża częstość ruchów oddechowych u płodu, a ważnym czynnikiem tego stanu wydaje się być nikotyna. Zatrucia nikotyną i ołowiem w czasie trzeciego trymestru ciąży powodują obniżenie masy ciała noworodka. Badania prowadzone w USA wykazały istnienie zależności między paleniem papierosów przez kobiety ciężarne, a zwiększonym ryzykiem wystąpienia takich zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego jak mikrocefalia. Potomstwo narażone w łonie matki na składniki dymu tytoniowego częściej ujawnia problemy behawioralne oraz różnego typu zaburzenia psychiczne.
Mózg w okresie intensywnego rozwoju jest także bardzo wrażliwy na szkodliwy wpływ alkoholu. Etanol jest bowiem cząsteczką łatwo pokonującą barierę krew–mózg. Z tego powodu poziom alkoholu we krwi ma bezpośredni wpływ na mózg i rozmiary indukowanych w nim uszkodzeń. Dzieci matek, które nadużywały alkoholu, będąc w ciąży, rodzą się z alkoholowym zespołem płodowym (ang. Fetal Alcohol Syndrome, FAS), który charakteryzuje się opóźnieniem umysłowym o różnym nasileniu i wieloma innymi powikłaniami (wady serca, zaburzenia ruchowe). Alkohol powoduje także zmniejszenie grubości kory mózgu dziecka, utrzymujące się do wieku dojrzałego. Co ważne, nawet umiarkowane picie alkoholu w okresie ciąży wywołuje mierzalne skutki negatywne.
Fakt, że alkohol może wpływać negatywnie na poczęte, rozwijające się dziecko, dyskutowany był od dość dawna. Pierwsze wzmianki pojawiają się wprawdzie w starożytności, ale dopiero brytyjski lekarz Sullivan pod koniec XIX wieku zauważył i opisał w przypadku kobiet pijących alkohol znacznie wyższy wskaźnik poronień, a także, że urodzone przez kobiety nadużywające alkoholu dzieci, często charakteryzowały różnego rodzaju wady wrodzone. Medyk zwrócił też uwagę na fakt, że kiedy kobiety dotknięte nałogiem alkoholowym trafiały do więzienia i pokrywało się to z czasem trwania ciąży, co zmuszało je do abstynencji, dzieci tych kobiet rodziły się zdrowsze. Po upływie kilkudziesięciu lat, w roku 1973, KL. Jones w czasopiśmie „Lancet” przedstawił pełne spektrum zaburzeń dysmorficznych twarzy u dzieci narażonych w czasie ciąży na działanie alkoholu i nazwał je alkoholowym zespołem płodowym. Pełnoobjawowy FAS jest najcięższą formą wśród zaburzeń rozwojowych wynikających z ekspozycji na alkohol w czasie ciąży, choć stanowi tylko 10% wszystkich zaburzeń powstających na skutek działania etanolu na zarodek i płód. Wszystkie bowiem, opisane, noszą nazwę Spektrum Alkoholowych Uszkodzeń Płodu (Fetal Alcohol Syndrome Disorders, FASD).
Alkohol jest obecnie powszechnie uznawany za czynnik teratogenny, a różnica w efektywności eliminacji metabolitów alkoholu przez organizmy matki i płodu sprawia, że etanol wywiera znacznie bardziej szkodliwy i długotrwały wpływ na płód. Ciekawą jest tutaj jeszcze kwestia, czy przyczyną spustoszenia w organizmie płodu jest sam etanol czy też jego główny metabolit – aldehyd octowy. Obie substancje swobodnie przenikają przez łożysko, gromadząc się we krwi płodu w stężeniach podobnych do występujących we krwi matczynej.
Negatywne działanie alkoholu na rozwijający się mózg to efekt zaburzeń dotyczących co najmniej kilku kluczowych zjawisk biologicznych, związanych z wczesną ontogenezą. W początkowych okresach rozwoju wpływa na proliferację (namnażanie) komórek nerwowych. Następnie ma negatywny wpływ na migrację i różnicowanie (specjalizację) neuronów. Zaburza również kluczowe dla przekazywania impulsów pomiędzy neuronami przewodnictwo synaptyczne.
Poalkoholowe uszkodzenia mózgu to także wynik uśmiercania neuronów, które wprowadzane są na drogę programowanej śmierci komórkowej, czyli apoptozy. To ważne zjawisko stanowi fundament homeostazy ustrojowej, jednak nasilone uśmiercanie komórek w okresie intensywnego rozwoju mózgowia ma skutki negatywne. W warunkach fizjologicznych neurony, aby uniknąć apoptozy, muszą otrzymywać sygnały płynące z aksonów przychodzących. Kluczowe są tu dwa neuroprzekaźniki. GABA (kwas gamma aminomasłowy) działa hamująco, wyciszając aktywność neuronów. GLUTAMINIAN działa przeciwnie, czyli pobudzająco. Alkohol hamuje receptory glutaminianu (m.in. NMDA), neuroprzekaźnika pobudzającego, i pobudza jednocześnie receptory GABA, czyli czynnika hamującego. Skutkiem jest obniżenie aktywności pobudzającej w mózgu i szereg neuronów podlega apoptozie, ginąc w szybkim tempie. Jeśli alkohol pojawia się regularnie, mózg zaczyna się adaptować. Aby przywrócić równowagę, zmniejsza wrażliwość na GABA, i zwiększa aktywność układów pobudzających. Kolejne szkody pojawiają się zatem po epizodzie picia, gdy alkohol eliminowany jest z organizmu. Bowiem podczas gdy etanol hamował receptory glutaminergiczne, neurony kompensowały to szybkim tworzeniem większej liczby takich receptorów. Natomiast kiedy spada stężenie alkoholu w organizmie, glutaminian nadmiernie pobudza swoje receptory. Skutkuje to wprowadzeniem nadmiernej ilości sodu i wapnia do komórek, co uszkadza mitochondria, czyli centra energetyczne neuronów. Skutkuje to nasilonym obumieraniem komórek w mózgu.
Jednocześnie etanol i aldehyd octowy upośledzają transport łożyskowy niektórych aminokwasów. Blokują receptory folianowe łożyska, a kwas foliowy to jeden z kluczowych czynników prawidłowego rozwoju układu nerwowego. Wywołują stan hipoksji płodu. Wpływają na aktywność enzymów i syntezę kwasów nukleinowych oraz białek. Neurotoksyczne działanie na płód tych substancji to również wynik redukcji wzrostu łożyska oraz zmniejszenia transportu tauryny, która jest czynnikiem niezbędnym dla rozwoju ośrodkowego układu nerwowego. Wyjątkowo wysokie stężenie tauryny występuje w rozwijającym się mózgu i obniża się po zakończeniu procesów rozwojowych.
Odziaływanie czynników genetycznych (epigenetycznych), cechy budowy ciała matki (wzrost, waga, wskaźnik BMI), przyjmowanie prze matkę dodatkowych substancji o działaniu toksycznym, palenie papierosów, status socjoekonomiczny, niezbilansowana dieta w okresie trwania ciąży, to dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia poalkoholowego uszkodzenia płodu. Obecnie zwraca się uwagę także na taki czynnik, jak spożywanie alkoholu przez ojca rozwijającego się dziecka. Nie ulega, w świetle przytoczonych faktów, wątpliwości, że jedyną skuteczną metodą zapobiegania wystąpieniu FAS jest całkowita rezygnacja z konsumpcji alkoholu przez kobietę będącą w ciąży.
Rozwój organizmu człowieka to skomplikowane misterium, początek którego wiąże się z zapłodnieniem komórki jajowej przez plemnik. Już w ciągu tygodnia zygota dzieląc się, wytwarza nawet ponad dziesięć komórek określanych jako pluripotencjalne komórki macierzyste. To one określają dalszy rozwój, powstanie miliardów komórek, które różnicując się i migrując, przekształcają kolejne stadia rozwojowe, w skomplikowany organizm człowieka, obdarzony dzięki mózgowi świadomością i potęgą umysłu czyniącego z nas przedstawicieli gatunku Homo sapiens.
Wyjątkowym, momentem przejściowym misterium rozwojowego, w którym komórki specjalizują się i migrują, jest gastrulacja. To kluczowe wydarzenie w naszym życiu, bowiem prawidłowy jego przebieg rzutuje nie tylko na kształtowanie się całego złożonego organizmu, który przyjmuje status noworodka i rozwija się w dorosły organizm, ale na całą sferę naszego świadomego życia pełnego doświadczeń i emocji poprzez rozwój najbardziej skomplikowanego organu, który dumnie nosimy w naszych głowach – mózgu człowieka. Najbardziej wrażliwego i skomplikowanego aparatu poznawczego znanego nam we wszechświecie. Jednocześnie na tyle złożonego, co niedoskonałego, iż jego rozwój i funkcjonowanie bardzo łatwo może ulec zakłóceniu.
Dr n. med. Marek Jurgowiak – Wydział Farmaceutyczny Collegium Medicum UMK, wiceprzewodniczący Rady Programowej CN Młyn Wiedzy, Rada Programowa TFNiS, autor i popularyzator nauki, członek zespołu redakcyjnego „Głosu Uczelni”
Symboliczne dziewiątki
9 września obchodzony jest Światowy Dzień FAS (Fetal Alcohol Syndrome). Dzień poświęcony jest działaniom mającym na celu podnoszenie wiedzy na temat skutków spożywania alkoholu w trakcie ciąży oraz mającym edukować o konsekwencjach tego zachowania dla zdrowia dziecka.
Celem jest zwrócenie uwagi na problem, który często jest bagatelizowany. Kobiety w ciąży często nieświadome skutków picia alkoholu narażają swoje jeszcze nienarodzone dziecko na ryzyko nieodwracalnych uszkodzeń, w tym mózgu. Problemy zdrowotne dziecka pozostają przez całą ontogenezę, aż po dorosłość. Dlatego lekarze na całym świecie podkreślają, że nie istnieje bezpieczna ilość alkoholu spożywanego w czasie ciąży.
Data została wybrana symbolicznie, dziewiąty dzień dziewiątego miesiąca odnosi się do dziewięciu miesięcy ciąży, które powinny być wolne od alkoholu.
