Z prof. dr. hab. Pawłem Zalewskim, kierownikiem Katedry Fizjologii Wysiłku Fizycznego i Anatomii Funkcjonalnej na Wydziale Nauk o Zdrowiu UMK, o badaniach nad diagnozą i leczeniem zespołu chronicznego zmęczenia rozmawia Tomasz Ossowski
– Uczestniczy Pan Profesor w międzynarodowych projektach badawczych, których celem jest opracowanie prostego testu umożliwiającego wczesną diagnozę zespołu chronicznego zmęczenia, zwanego w skrócie zespołem CFS.
– Od blisko 13 lat wraz z moimi współpracownikami prowadzimy badania nad diagnostyką i niefarmakologiczną terapią zespołu przewlekłego zmęczenia ME/CFS. Realizujemy projekty badawcze we współpracy z wieloma renomowanymi zespołami badawczymi, m.in. z Oxford University, Newcastle University, Griffith University, Riga Stradins University i jeszcze kilkoma innymi. Już na wstępie należy podkreślić, że w powszechnym zastosowaniu klinicznym istnieją różnice i kontrowersje w stosowaniu terminów ME, CFS i ME/CFS. Wprawdzie są one używane przez klinicystów zamiennie i synonimicznie, ale jednak nie zawsze i nie powszechnie. Wielu pacjentów uważa nazwę „zespół chronicznego zmęczenia” (CFS) za zbyt uproszczoną i pejoratywną, a nawet banalizującą ich stan kliniczny i często niską jakość życia spowodowaną odczuwanym zmęczeniem.
Z kolei termin „myalgiczne zapalenie mózgu i rdzenia” (ME/CFS) również jest dość kontrowersyjne, biorąc pod uwagę ograniczone dowody na współwystępowanie zapalenia mózgu lub rdzenia. Zarówno pacjenci, jak i specjaliści oczekują pewnego uściślenia terminologii tego schorzenia, które w zdecydowanie pełniejszym stopniu oddawałoby rzeczywisty stan kliniczny. W naszych badaniach stosujemy nazewnictwo i skrót ME/CFS.
Zespół przewlekłego zmęczenia ME/CFS to coś więcej niż tylko zmęczenie. Subiektywne odczuwanie zmęczenia zgłasza blisko 30–40% populacji. Jest ono najczęściej symptomem innej choroby. Wówczas ma charakter bardziej behawioralny, to znaczy, że zespół fizycznych reakcji organizmu stanowi odpowiedź na bodźce zewnętrzne. Ale odczuwanie zmęczenia może też mieć charakter idiopatyczny, a zatem może pojawić się bez uchwytnej przyczyny czy jednoznacznego podłoża, w sposób niejasny, niejako spontaniczny, zaskakujący dla pacjenta. Taka choroba idiopatyczna to „choroba sama z siebie”. Dlatego istotne jest ostrożne stosowanie odpowiednich nowoczesnych kryteriów diagnostycznych i poszukiwanie warunków różnicujących pacjentów z długotrwałym, nieustępującym chronicznym zmęczeniem będącym przyczyną czasowej lub trwałej niedyspozycji. Tym bardziej, że istnieje kilka kryteriów diagnostycznych ME/CFS.
– Czym różni się zespół chronicznego zmęczenia jako jednostka chorobowa od zwykłego zmęczenia, którego doświadczamy wszyscy w różnym stopniu? Kiedy powinniśmy się zaniepokoić, że takie zwyczajne zmęczenie przekształca się w chroniczne?
– Rzeczywiście, gdy rozmawiamy na temat zmęczenia, to okazuje się, że jest to problem, z którym boryka się wiele osób z naszego otoczenia. Jednak zwykle ta dolegliwość jest typowym zmęczeniem behawioralnym i nie ma nic wspólnego z zespołem przewlekłego zmęczenia ME/CFS. Poprawa jakości snu, aktywność fizyczna, zwłaszcza tlenowa, ograniczenie bodźców z urządzeń elektronicznych – to czynniki istotnie polepszające jakość codziennego funkcjonowania, a tym samym zmniejszające subiektywnie odczuwane zmęczenie. Zupełnie przeciwną sytuację mamy w przypadku ME/CFS, gdy wielu chorych negatywnie odpowiada na wysiłek fizyczny czy kognitywny, wówczas mamy do czynienia z uogólnioną negatywną reakcją organizmu. Głównie dochodzi do nieadekwatnej odpowiedzi ze strony autonomicznego układu nerwowego i układu immunologicznego. Nie ma obiektywnych testów diagnostycznych, zweryfikowanych biomarkerów, swoistych leków leczących ani metod leczenia ukierunkowanych na ME/CFS. Głównymi celami leczenia jest opanowanie najbardziej dotkliwych objawów i poprawa zdolności funkcjonalnych. Leczenie początkowe powinno być zindywidualizowane w oparciu o najcięższe dolegliwości pacjenta, a następnie zaleca się stopniowe wdrażanie terapii adaptacyjnej ukierunkowanej czy to na aktywność fizyczną, czy kognitywną. Przewlekła, ale zmienna niedyspozycja wymaga znacznych zmian w stylu życia, aby dokładnie zaplanować codzienne czynności, oszczędzać zasoby energii na najważniejsze zadania, zaplanować okresy odpoczynku, unikać przemęczenia i poprawić jakość snu.
– Chroniczne zmęczenie coraz częściej występuje w innych stanach pochorobowych. Rozwija się u wielu pacjentów po COVID-19, przyjmując postać zespołu Long Covid. Pojawia się także przy okazji innych chorób przewlekłych, na przykład w zespole boreliozy po leczeniu.
– Warto uświadomić sobie, że objawy przewlekłego zmęczenia i obniżonej tolerancji wysiłku fizycznego towarzyszą zdecydowanej większości chorób przewlekłych. Jednak w takich przypadkach odczuwane zmęczenie zwykle ulega zmniejszeniu wraz ze skutecznym leczeniem choroby podstawowej. Bardzo często skuteczność farmakoterapii przekłada się na poprawę ogólnego funkcjonowania i jakości życia, jak również odczuwanego zmęczenia.
Z kolei zagadnienie przewlekłego zmęczenia w przebiegu boreliozy jest odrębnym tematem, ponieważ sam czynnik etiologiczny choroby jest dobrze poznany, a ograniczenia dotyczą przede wszystkim skutecznych metod leczenia. Niemniej, problem chronicznego zmęczenia u osób, które zachorowały na boreliozę stanowi bardzo istotny problem kliniczny. Badania wskazują, że mogą istnieć pewne analogie pomiędzy przebiegiem ME/CFS a boreliozą, np. w zakresie dysbiozy jelitowej, czyli zaburzeń funkcjonowania bariery jelitowej wywołanych, m.in. niekorzystnymi zmianami jakościowymi i ilościowymi mikroflory bakteryjnej, a także w zakresie zaburzeń ze strony układu nerwowego.
Rozpoznanie ME/CFS wymaga potwierdzenia występowania chronicznego zmęczenia, zwłaszcza zmęczenia powysiłkowego (PEM), nieregenerującego snu, a także nietolerancji poznawczej (Brain Fog) lub ortostatycznej, w tym występowania zespołu posturalnej tachykardii ortostatycznej (POTS), czyli zaburzeń funkcji układu autonomicznego charakteryzujących się objawami nietolerancji pionowej postawy ciała, kołataniem serca, zawrotami głowy, uczuciem lęku, nadmierną potliwością. W chronicznym zmęczeniu występują też często dolegliwości bólowe, które jednak nie są kluczowe w postawieniu rozpoznania.
– Co obecnie stanowi podstawę diagnozowania u pacjentów zespołu chronicznego zmęczenia i na ile jest ono skuteczne?
– Aktualnie dostępne algorytmy diagnostyczne ME/CFS opierają się na dwóch zasadniczych komponentach, tj. wykluczeniu innych chorób, które mogą mieć podobny obraz kliniczny oraz zastosowaniu jednego z kilku zestawów kryteriów diagnostycznych, które na przestrzeni lat ewoluowały od skupiania się głównie na zmęczeniu i upośledzeniu codziennego funkcjonowania – kryteria Amerykańskiego Centrum Kontroli Chorób (CDC) – do wyczerpania wysiłkowego (PEM), które było szczególnie zaznaczone w Canadian Criteria Consensus (CCC) aż po układową chorobę nietolerancji wysiłku (SEID), wprowadzoną w 2015 roku przez Amerykańską Narodową Akademię Medyczną (IOM). SEID zdefiniowano na podstawie obszernego przeglądu literatury i wprowadzono jako alternatywny termin dla ME/CFS, aby podkreślić, że dysfunkcja obejmuje cały organizm i że pogarsza się pod wpływem wysiłku fizycznego lub poznawczego oraz innych czynników stresogennych, zwłaszcza środowiskowych i behawioralnych.
– Jakie są czynniki ryzyka powodujące chroniczne zmęczenie. Czy można mówić o szczególnej podatności pacjentów, na przykład ze względu na płeć, wiek czy cechy osobnicze?
– Niewątpliwe do czynników ryzyka możemy zaliczyć infekcje wirusowe oraz doświadczenie ekstremalnych sytuacji stresowych zarówno psychogennych, jak i środowiskowych. Czynniki wirusowe zdają się stanowić jedne z najbardziej istotnych czynników ryzyka, nawet gdy infekcja przebiega dość łagodnie, a objawy mają charakter subkliniczny. Doświadczenia jakie wynieśliśmy z pandemii Covid-19 wprost wskazują na bardzo istotną rolę czynnika wirusowego w patomechanizmie chronicznego zmęczenia. Badania epidemiologiczne dowodzą, że w grupie chorych z ciężkim przebiegiem ME/CFS dominują kobiety w przedziale wieku 35-55. Ale problem ten dotyka również dzieci, najmłodsza osoba dotknięta ME/CFS miała 7 lat. Natomiast szeroka analiza genotypów sugeruje, że określone genotypy w znaczący sposób przyczyniają się do ryzyka rozwinięcia Long Covid czy ME/CFS, ale bezpośredni związek pomiędzy genem a chorobą jest zależny od kontekstu i pośredniczą w nim interakcje z wieloma innymi genami.
– Badania, w których Pan Profesor uczestniczy, dotyczą poziomu komórkowego naszego organizmu i dysfunkcji mitochondriów. Dlaczego o zdrowiu, ale też o życiu człowieka, decyduje sprawność komórki, a przede wszystkim sprawność jej mitochondriów?
– Z pewnością obszar badań w zakresie metabolomiki rozwija się bardzo dynamicznie i istotnie zmienia nasze postrzeganie charakterystyk wielu chorób, a już na pewno zdeterminuje tzw. medycynę przyszłości. Nowatorskie badania z ostatnich lat nad wpływem dysfunkcji mitochondrialnej na przebieg ME/CFS wprost udowadniają, że tego rodzaju zaburzenia mają bardzo silny związek z objawami klinicznymi tego schorzenia. Mitochondria to centra energetyczne naszych komórek, takie małe reaktory, w których zachodzi tysiące bardzo złożonych reakcji bioenergetycznych. Wiele wskazuje na to, że w dalekiej przeszłości mitochondria były odrębnym organizmami, które z czasem stały się organellami komórek eukariotycznych. Mitochondria stanowią centra naszego metabolizmu tlenowego, który często ulega upośledzeniu w przypadku ME/CFS. Wydaje się wręcz, że dysfunkcja metabolizmu tlenowego odgrywa jedną z najbardziej istotnych ról w patomechanizmie ME/CFS.
– W kontekście chronicznego zmęczenia drugim kluczowym, oprócz pojęcia mitochondriów, wydaje się pojęcie energetyki komórkowej.
– Zgadza się. Dysfunkcja mitochondriów może bowiem skutkować niedoborami energetycznymi, prowadzącymi z kolei do niewydolności naszego organizmu na różnych poziomach jego funkcjonowania. Właśnie te niedobory energetyczne w obrębie komórek mięśniowych i nerwowych są odpowiedzialne za szereg objawów klinicznych ME/CFS. Idealnym rozwiązaniem byłoby uzupełnienie tych niedoborów, np. poprzez zastosowanie jakichś celowanych energetyków.
Niestety, dostępne w obrocie spożywczym suplementy nie mają praktycznie żadnego wpływu na trwałą poprawę funkcji mitochondriów, a wręcz przeciwnie – z czasem doprowadzają do jeszcze większego upośledzenia bioenergetyki całej komórki i neurotransmisji regulującej te procesy. Mitochondria są bardzo skomplikowanymi organellami komórkowymi, posiadanie własnego materiału genetycznego stawia je na bardzo wysokim stopniu złożoności. Niemniej niektóre centra leczenia ME/CFS w Europie, Kanadzie i Stanach Zjednoczonych wykorzystują tzw. terapie mitochondrialne, jednak ich skuteczność nie została jak dotąd obiektywnie potwierdzona.
– Prace Waszego zespołu badawczego wykorzystują spektroskopię Ramana w połączeniu z zaawansowaną sztuczną inteligencją do analizy komórek krwi – brzmi intrygująco. Na czym dokładnie polega metodologia badawcza?
– W przypadku braku precyzyjnego, obiektywnego testu diagnostycznego podczas diagnozy osób cierpiących na ME/CFS zmuszeni jesteśmy opierać się na metodach subiektywnych. W konsekwencji pacjenci radzą sobie ze swoją chorobą bez obiektywnego dowodu na występowanie określonej patologii. Badanie przeprowadzone wspólnie z zespołami Karla Mortena i Wei Huang z Uniwersytetu w Oksfordzie jest próbą rozwiązania tego złożonego problemu. W naszm wspólnym artykule opisaliśmy wyniki badań przy użyciu spektroskopii Ramana. Ocenie poddano cechy komórek krwi zwanych jednojądrzastymi komórkami krwi obwodowej (PBMC). Spektroskopia Ramana to klasyczna technika stosowana przez chemików do określania struktury cząsteczki na podstawie sposobu, w jaki światło oddziałuje z jej atomami i wiązaniami chemicznymi.
W biologii technika ta była wykorzystywana do określania cech pojedynczych komórek. Profile widma Ramana dla pojedynczych komórek są skomplikowane i obejmują około 1500 indywidualnych sygnatur. Te podpisy są złożone i na pierwszy rzut oka niekoniecznie widać wyraźne cechy odróżniające pacjentów z ME/CFS od innych grup. Staje się to jednak prostsze dzięki sztucznej inteligencji. Zastosowaliśmy podejście zwane „uczeniem zespołowym” (ang. ensemble learning), w którym połączono poszczególne modele uczenia maszynowego, aby uzyskać jeden efektywniejszy w klasyfikacji pacjentów.
– Jaka jest skala prac prowadzonych przez Wasz zespół badawczy?
– Do naszych zainteresowań należy stosowanie niefarmakologicznych form terapii ME/CFS, wliczając program aerobowej aktywności fizycznej oraz krioterapię ogólnoustrojową. Prowadzimy również badania w celu oceny fenotypu czynnościowego autonomicznego układu nerwowego, zaburzeń funkcji poznawczych i nietolerancji wysiłku fizycznego wśród pacjentów z ME/CFS. Ponadto zajmujemy się badaniami nad metabolicznie zależną stłuszczeniową chorobą wątroby oraz metabolicznie zależnym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby, jak również zmiennością mikroflory jelitowej w przebiegu tych chorób. Systematycznie zwiększamy zakres naszych naukowych dociekań i jesteśmy bardzo otwarci na współpracę z innymi zespołami.
– A jakie wnioski wypływają z badań metabolizmu pacjentów z wykorzystaniem analizy metabolitów o szerokim spektrum działania.
– Jest to kolejna gałąź badań prowadzonych we współpracy m.in. z badaczami z Uniwersytetu w Oksfordzie. Niestety, na wnioski musimy jeszcze poczekać, prace cały czas trwają.
– Czy spektroskopia Ramana w połączeniu z zaawansowaną sztuczną inteligencją może stanowić niedrogie i nieinwazyjne narzędzie do badań przesiewowych w kierunku ME/CFS?
– Poprzednie badania wykazały, że jednojądrzaste komórki krwi obwodowej, wspomniane PBMC, u pacjentów z ME/CFS wykazują zmniejszoną funkcję energetyczną w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną. Na podstawie tych dowodów zespół postawił hipotezę, że analiza pojedynczych komórek PBMC może ujawnić różnice w strukturze i morfologii u pacjentów z ME/CFS w porównaniu ze zdrowymi grupami kontrolnymi i innymi grupami chorobowymi. Pobieranie krwi obwodowej jest procesem wykorzystywanym powszechnie, o ograniczonych kosztach. Następnie, proces transportu krwi jest również stosunkowo dobrze rozwinięty w wielu państwach. Ostatecznie, problem może stanowić dostępność spektroskopii Ramana.
– Bardziej efektywne diagnozowanie ma szansę wpłynąć na skuteczniejsze leczenie CFS?
– Owszem, wydaje nam się, że na podstawie wyników efektywnego testu diagnostycznego będzie można wyróżnić fenotypy pacjentów z CFS. Następnie, ustalenie fenotypu umożliwi zastosowanie terapii w ramach tzw. medycyny spersonalizowanej.
– W jakich okolicznościach zawiązał się Wasz międzynarodowy zespół badawczy?
– Istotną rolę odgrywają częste wyjazdy zagraniczne na szkolenia i konferencję naukowe. Dzięki nim poznaliśmy osoby, które pomogły nam poszerzyć horyzonty na temat dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego czy fizjologii klinicznej wysiłku fizycznego. W Polsce niewiele osób interesuję się naukowo ME/CFS, współpraca międzynarodowa była nieunikniona, aby nadać badaniom charakter multidyscyplinarny. Umożliwia to wymianę doświadczeń oraz realizację wspólnych projektów badawczych.
– Jak ocenia Pan Profesor możliwość rozwoju badań międzynarodowych w przyszłości?
– Z całą pewnością będziemy starać się kontynuować naszą aktywność badawczą zarówno w Polsce, jak i w ramach współpracy międzynarodowej. Nie ma innej drogi.
– Dziękuję za rozmowę
