Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Wątroba – wyjątkowy organ zmieniający się z wiekiem

Zdjęcie ilustracyjne

Wątroba jest organem, który z uwagi na pełnione liczne funkcje jest kluczowym zarówno w stanie zdrowia, jak i w odniesieniu do szeregu chorób, toczących się także poza jej obszarem.

Te funkcje to gospodarka węglowodanami i tłuszczami, gospodarka białkowa (tu wytwarzanych jest 85% białek obecnych w osoczu), gromadzenie witamin (A,D,B12), gromadzenie żelaza, funkcje odtruwające (detoksykacja) – nie tylko neutralizacja toksyn, w tym alkoholu i amoniaku, ale też przemiany leków. Uczestniczy też w przemianach hemu, wytwarzaniu żółci i funkcjach immunologicznych. Szacuje się, że w wątrobie zachodzi około 350 procesów metabolicznych. To istne laboratorium biochemiczne naszego organizmu. Dlatego też zmiany, jakie zachodzą w wątrobie starzejącej się, rzutują na funkcjonowanie nie tylko tego gruczołu-organu, ale mają wpływ na funkcje całego organizmu. W przypadku osób starszych dodatkowe obciążenie organizmu i wątroby wieloma lekami czy suplementami diety również może mieć wpływ na jej funkcje, a także zdrowie i przebieg  samego procesu starzenia się.

Starzenie wiąże się ze stopniowym, postępującym wraz z wiekiem pogorszeniem funkcji narządów, w tym wątroby, co utrudnia utrzymanie homeostazy ustrojowej. Stan zawężonej homeostazy w starości określany jest mianem homeostenozy. Zaburzenia homeostazy powodują, że choć sam proces starzenia nie jest wystarczającym czynnikiem rozwoju wielu patologii, to z pewnością im sprzyja. Nasilenie zmian starzeniowych obserwowane jest we wszystkich tkankach i narządach pomiędzy 30 a 40 rokiem życia i postępuje wraz ze wzrastającym wiekiem. Stosunkowo dużej inwolucji, będącej efektem starzenia, ulega wątroba.

Wątroba to narząd pełniący kluczową rolę w metabolizmie, procesach detoksykacji i regulacji mechanizmów immunologicznych. Tym samym to narząd powiązany z przebiegiem chorób metabolicznych, zaburzeń toksykologicznych, immunologicznych z infekcyjnymi włącznie. Wiele chorób wątroby występuje ze zwiększoną częstością u osób w wieku podeszłym. Jest to efekt zmian metabolicznych w organizmie i samej wątrobie, zażywania leków, zmniejszającego się z wiekiem potencjału regeneracyjnego wątroby i zwiększonego ryzyka zakażeń wirusami hepatotropowymi. Do chorób najczęściej występujących w populacji osób powyżej 65. roku życia należą przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, alkoholowa choroba wątroby, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, choroba zwłóknieniowa wątroby.

Chociaż wątroba podlega starzeniowym zmianom inwolucyjnym nie znajduje to odzwierciedlenia w stosowanej w praktyce klinicznej ocenie czynności narządu. Zmniejsza się masa narządu nawet ponad 30% do 90. roku życia, czemu w obrazie histologicznym odpowiada spadek liczby i wielkości hepatocytów. Zmniejsza się wątrobowy przepływ krwi o 30–35%, a nawet do 50%. Zmiany te przekładają się na pogorszenie przebiegu szeregu szlaków metabolicznych, co przejawia się np. spowolnieniem metabolizmu leków w wyniku upośledzenia procesów oksydacji, hydrolizy czy redukcji. Obniża się także zdolność wątroby do regeneracji powstających w niej uszkodzeń.

Zmiany funkcjonalne wątroby  i cechy starzejących się  hepatocytów

Objętość wątroby ulega w trakcie starzenia redukcji o 20–40%, co w większym stopniu zaznacza się u kobiet (redukcja do 44%) w porównaniu do mężczyzn. Jednakże badania z zastosowaniem radioizotopów wykazały, że spadek objętości nie dotyczy całkowitej objętości narządu, ale dotyczy masy funkcjonalnych komórek wątrobowych. Na poziomie zmian mikroskopowych u osób starszych obserwuje się spadek liczby hepatocytów wraz ze wzrostem ploidii komórkowej (jądra poliploidalne). W cytoplazmie hepatocytów spada liczba mitochondriów przy jednoczesnym wzroście objętości poszczególnych organelli i postępującej dysfunkcji. Obniża się produkcja ATP. Również redukcji ulega powierzchnia gładkiego retikulum endoplazmatycznego (SER) i spada aktywność SER, co skutkuje redukcją syntezy białek mikrosomalnych w wątrobie. W cytoplazmie hepatocytów osób w starszym wieku, w porównaniu do hepatocytów u osób młodych, obserwowane są w większej liczbie lizosomy wtórne i ziarnistości lipofuscyny.  Akumulacja lipofuscyny związana jest z przewlekłym stresem oksydacyjnym i zaburzeniem degradacji uszkodzonych i zdenaturowanych białek.

Wakuolizacja jąder hepatocytów wiązana jest z takimi chorobami, jak cukrzyca i niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby. Niemniej wakuolizacja jąder hepatocytów  jest bardziej zaznaczona w starzejących się hepatocytach wykazujących ekspresję genów p21 lub gammaH(2)AX, co sugeruje, że może być markerem starzenia się hepatocytów.  Wzrost wielkości jąder hepatocytów w przebiegu niealkoholowej choroby stłuszczeniowej wątroby jest powiązany ze skracaniem telomerów i zaburzoną ekspresją p21, co sugeruje, że wzrost rozmiarów jądra jest także typowy dla starzejących się hepatocytów.

Starzeniu komórkowemu towarzyszy zaburzona aktywacja onkogenów, a starzejące się przed-nowotworowe hepatocyty wydzielają cytokiny i chemokiny. W efekcie dochodzi do modulowanego przez układ immunologiczny usunięcia takich komórek. Osłabienie nadzoru immunologicznego związane jest z większą podatnością na rozwój raka wątrobowo-komórkowego (ang. hepatocellular carcinoma, HCC). Preferencyjnie HCC rozwija się w przypadku starszych pacjentów cierpiących na przewlekłe choroby wątroby niezależnie od etiologii tych chorób. Rezystyna i  adipokina, które hamują fosforylację AMP aktywowanych kinaz białkowych i modulują insulino oporność, jak wykazano, indukują wiekowo zależną beta-galaktozydazę w hepatocytach myszy. Rezystyna wykazuje swoje działanie poprzez hamowanie funkcji sirtuiny1, należącej do rodziny 7 białek sirtuinowych (1–7) wykazujących aktywność deacetylaz  histonów, pełniąc kluczową rolę negatywnego regulatora w przebiegu procesu starzenia.

Identyfikacja czynników wyzwalających starzenie może mieć kluczowe znaczenie w profilaktyce związanych z wiekiem chorób wątroby. Mimo istnienia zróżnicowania międzyosobniczego funkcje wątroby są relatywnie dobrze zachowane u osobników w zaawansowanym wieku. Enzymy wątrobowe i frakcja cholesterolowa lipoprotein HDL (ang. high-density lipoprotein) są utrzymane na właściwym poziomie, podczas gdy poziom bilirubiny obniża się wraz z wiekiem. Podobnie redukcji ulega masa mięśniowa i poziom hemoglobiny. Jednak, jak wykazano, ze wzrastającym wiekiem może obniżać się poziom albumin i gamma-glutamylo transpeptydazy oraz wzrasta stężenie bilirubiny, gdy uwzględniono w badaniach takie parametry jak płeć, spożycie alkoholu, parametry zespołu metabolicznego, co sugeruje, że osłabienie funkcjonalne wątroby może być cechą indywidualną. Stężenie aminotransferazy alaninowej (ALAT) ulega obniżeniu wraz ze wzrastającym wiekiem zarówno u mężczyzn, jak i kobiet, niezależnie od badanych parametrów zespołu metabolicznego. Dane te sugerują niezbędność ustalenia zakresu referencyjnego dla ALAT w przypadku pacjentów w wieku podeszłym. 

Faza I metabolizmu wątrobowego leków (utlenianie, redukcja) wraz z wiekiem ulega zaburzeniu, co powiązane jest z redukcją objętości wątroby i wątrobowego przepływu krwi. Wpływa to na pogorszenie metabolizmu wątrobowego leków. Uzyskiwane w badaniach dane sugerują, że metabolizm wątrobowy leków ulega redukcji nawet o 30% powyżej 70. roku życia i obniżenie aktywności cytochromu P450 frakcji mikrosomalnej wątroby może być powiązane z obniżoną zdolnością wątroby do metabolizowania leków. Aktywność cytochromu P450, jak wykazano, jest niższa o 32% u osób w wieku ponad 70 lat w porównaniu do osób w wieku 20–29 lat.

Regeneracja starzejącej się wątroby ulega pogorszeniu

Kliniczne implikacje związane ze zmianami starzeniowymi są wyrazem, między innymi, znaczącego obniżenia się zdolności regeneracyjnych wątroby. Wątroba jest jedynym organem wewnętrznym człowieka o naturalnych zdolnościach regeneracyjnych dużych ubytków tkanki. Fragment tkanki o objętości 25% organu jest w stanie zregenerować i odtworzyć całą wątrobę. Niemniej na poziomie populacji pojedynczych komórek ostry spadek zdolności regeneracyjnych wątroby w przebiegu hepatektomii lub toksycznego uszkodzenia obserwowany jest podczas starzenia.

Wykazano, że u młodych szczurów wszystkie hepatocyty organu wchodzą w cykl komórkowy po 70% resekcji wątroby, podczas gdy w przypadku starzejących się osobników dotyczy to tylko 1/3 części komórek wątroby. Mechanizm leżący u podłoża redukcji zdolności regeneracyjnych wątroby jest obszernie analizowany. Jeden z jego  elementów obejmuje spadek stężenia krążącego epidermalnego czynnika wzrostu (ang. Epidermal growth factor, EGF), obniżoną odpowiedź hepatocytów na działający EGF, jak i utratę wraz z wiekiem receptorów komórkowych dla EGF. Obniża się także zdolność przekazu sygnału komórkowego po związaniu EGF ze swoistymi receptorami. Inny mechanizm leżący u podłoża redukcji zdolności proliferacyjnych hepatocytów jest związany z inhibicją cyklino-zależnych kinaz w wyniku interakcji z remodelującym chromatynę białkiem Bim, które podlega ekspresji w starzejących się hepatocytach. Jednocześnie z postępującą redukcją zdolności regeneracyjnych, wykazano, że w wątrobie osób w starszym wieku wyraźnemu skróceniu ulega długość sekwencji telomerowych DNA hepatocytów, a szczególnie w przypadku pacjentów cierpiących na choroby wątroby. Jednocześnie zaobserwowano, że obniżonej zdolności regeneracyjnej wątroby u osób w wieku podeszłym towarzyszy znaczący wzrost śmiertelności w przebiegu chorób wątroby takich jak rak wątrobowo-komórkowy, bądź w przypadku polekowych uszkodzeń wątroby osób starszych w porównaniu do osób w młodym wieku. Wykazany został 3–5 krotny wzrost śmiertelności z powodu chorób wątroby u osób w wieku powyżej 65 lat w porównaniu do osób w wieku poniżej 45 lat.

Wspomagać… znaczy zapobiegać

Osoby starsze średnio cierpią na 3–4 schorzenia. Choroby jednocześnie przyspieszać mogą bieg zmian obserwowanych w procesie starzenia. Zatem na pomyślne, pozbawione szeregu powikłań chorobowych starzenie należy pracować przez całe życie. Dotyczy to także dbałości o wątrobę – a to narząd wymagający szczególnej troski, który im jest sprawniejszy, tym dłużej i lepiej służy utrzymaniu homeostazy organizmu. Profilaktyka wątroby już w młodym wieku powinna być zatem rozumiana i praktykowana przez każdego niezależnie od płci czy trybu życia. Zdrowa dieta, unikanie nadmiaru alkoholu, kontrola przyjmowanych leków, badania w kierunku chorób przewlekłych powinny być priorytetem.

Czy w tym aspekcie pomocnymi mogą być powszechnie reklamowane suplementy diety i specyfiki mające wspomagać pracę wątroby i jej regenerację? Jeśli decydujemy się na taką suplementację, to warto wiedzieć, jakie składniki zawarte w tych specyfikach mają decydować o ich ochronnej roli wobec wątroby. Przegląd takich oferowanych na rynku preparatów pokazuje, że w ich składzie mogą się znaleźć sylimaryna (pozyskiwana z łusek nasiennych ostropestu plamistego) o właściwościach antyoksydacyjnych i przeciwzapalnych, wspierająca także regenerację wątroby. Są też fosfolipidy, które sprzyjają regeneracji narządu, aminokwas (L-asparaginian L-ornityny) mający wspierać procesy detoksykacji czy też wyciągi z karczocha i wyciągi ziołowe (ostryżu, zielonej herbaty) poprawiające wydzielanie soli żółciowych i mające właściwości przeciwutleniające.

Niemniej, należy to zdecydowanie podkreślić,  najważniejsza jest profilaktyka związana ze stylem życia i sposobem żywienia, a także aktywnością ruchową, a dodatkowe wspomagające pracę wątroby preparaty należy raczej traktować uzupełniająco i to najlepiej po konsultacji z lekarzem. Należy jednocześnie  pamiętać, że zioła i suplementy diety zawierające zazwyczaj wiele składników (i niekoniecznie dobrze opisanych) w jednym preparacie mogą być także przyczyną uszkodzeń wątroby, a więc nie zawsze są bezpieczne dla naszego zdrowia. W piśmiennictwie medycznym podkreśla się, że należy odradzać pacjentom „wspomagania” oficjalnej farmakoterapii – jeśli taka jest już stosowana – ziołami i suplementami diety (więcej przeczytać można o uszkodzeniach wątroby w wyniku stosowania suplementów i ziół w: „Gastroenterologia Kliniczna” 2012, t. 4, nr 2).

Dr Marek Jurgowiak – Katedra Biochemii Klinicznej CM UMK, Rada Programowa (wiceprzewodniczący) CN „Młyn Wiedzy” w Toruniu oraz Rada Programowa TFNiS i „Wiadomości Akademickich”, stały współpracownik „Głosu Uczelni”, popularyzator nauki

pozostałe wiadomości

galeria zdjęć