Ponad osiemdziesiąt lat temu Clive McCay (Cornell University) zaobserwował, że szczury będące na diecie niskokalorycznej (restrykcja kaloryczna, caloric restriction, CR) żyją dłużej niż zwierzęta spożywające pokarm bez ograniczeń (ad libitum, ad lib, AL). Badania te wykazały, że CR spowalnia starzenie i może wydłużać maksymalną długość życia.
Dały początek całej serii badań prowadzonych także na innych organizmach zwierzęcych, takich jak myszy (CR wydłuża ich życie nawet o 65%), nicienie (C. elegans), muszki owocowe (D. melanogaster), a także na drożdżach (S. cerevisiae). Udowodniono, że CR chroni także przed zależnymi od wieku chorobami przewlekłymi.
Dietą w starość
Liczne przeprowadzone do tej pory obserwacje wykazały, że redukcja spożycia kalorii ma wpływ na wydłużenie średniego i maksymalnego czasu życia nawet o 20-50% . Co więcej, CR jest obecnie uznawana za jedyny niezwiązany z manipulacjami genetycznymi sposób wydłużania życia. Efekt ten jest skutkiem zmian parametrów biochemicznych: obniżenia stężenia glukozy, insuliny i trójjodotyroniny we krwi, zwiększenia wrażliwości komórek na insulinę, spadku temperatury ciała oraz nasilenia procesów naprawy DNA i apoptozy komórkowej. Restrykcja kaloryczna opóźnia zmiany starzeniowe w układzie nerwowym i endokrynowym (hormonalnym) oraz wpływa na procesy epigenetyczne modyfikujące funkcje komórek.
Obiecujące, choć przynoszące niejednoznaczne wyniki, są prace dotyczące wpływu CR na stan zdrowia i starzenie bliskiego genetycznie człowiekowi organizmu rezusa (Macaca mulatta). Stanowi on dobry model badań spodziewanego wpływu restrykcji kalorycznej także na organizm człowieka, mając 93% zgodności genetycznej z człowiekiem. Uzyskiwane są jednak różne wyniki badań, takich na przykład jak przeprowadzone w roku 2009 na University of Wisconsin-Madison, które wykazały, że CR wydłuża życie Macaca mulatta w lepszym zdrowiu, czy też z roku 2012 przeprowadzonych w National Institute of Ageing, które dały wynik przeciwny. Jednakże podkreśla się, że uzyskano w tych badaniach wynik nieistotny statystycznie.
W innych badaniach wykazano, że restrykcja kaloryczna ma wpływ na modyfikacje mikrobiomu jelitowego. Obniżone o 30% zapotrzebowanie kaloryczne prowadzi do zmian w składzie mikrobiomu, w którym przeważają wówczas dobroczynne bakterie np. Lactobacillus. Bezsprzecznie obecnie uznaje się, że mikrobom jelitowy ma olbrzymi wpływ na kondycję zdrowotną, stanowiąc istotny czynnik zachowania homeostazy organizmu.
A może farmakologia?
Zrozumienie molekularnego podłoża efektów restrykcji kalorycznej stwarza dodatkową możliwość ingerencji farmakologicznej w procesy starzeniowe. Do związków o działaniu imitującym efekty CR należy rezweratrol (trans-3,5,4’ – trihydroksystilben) obecny w winogronach i czerwonym winie, a także metformina i rapamycyna.
Rezweratrol wydłuża życie zwierząt laboratoryjnych takich jak C. elegans, i D. melanogaster. Wykazano też, że rezweratrol wydłuża życie nawet o 15% i poprawia liczne parametry biochemiczne u otyłych myszy, wobec których stosowano dietę wysokokaloryczną. Takie efekty działania mogą wynikać z indukowanej przez rezweratrol aktywacji genów SIRT i białek znanych jako sirtuiny oraz usprawnienia pracy mitochondriów komórkowych.
Efekt restrykcji kalorycznej moduluje aktywność sirtuin i białek FOXO. Wzrost ekspresji sirtuin i białek FOXO kontroluje szereg zmian metabolicznych prowadzących do adaptacji w stanie ograniczenia kalorii. Podobnie jak w przypadku hamowania szlaku enzymatycznego mTOR., u ssaków występuje 7 sirtuin (SIRT 1-7), enzymów zlokalizowanych w jądrze, cytoplazmie i mitochondriach. Sirtuiny są aktywowane przez niedobory energii, także w trakcie głodzenia. Sirtuiną budzącą nadzieję jako czynnika wydłużającego życie jest SIRT6 (aktywność deacetylazy i ADP rybozylotransferazy). Wykazano jej wpływ na naprawę DNA, ochronę telomerów, stabilności genomu i regulację stanu zapalnego. Nadekspresja genu SIRT6 wydłuża życie myszy o 15%. Daje to nadzieję na możliwość wydłużania życia poprzez czynniki naśladujące efekty CR.
Czynnik FOXO należy do rodziny białek FOX (ang. Forkhead box). Białka te w komórkach ssaków modulują takie procesy jak angiogeneza, proliferacja komórek macierzystych, apoptoza, naprawa DNA i neoplazja. CR powoduje, że czynnik ten pozostaje nieufosforylowany, aktywuje geny związane z metabolizmem i ochroną przed stresem. Zwiększa się wydajność ochrony przed stresem (także oksydacyjnym), a w konsekwencji wydłuża to życie organizmom.
mTOR (ang. target of rapamycin, mammalian TOR) to białko o aktywności kinazy serynowo/treoninowej, które reguluje metabolizm, wzrost i starzenie w przypadku wszystkich organizmów modelowych, jak i w przypadku człowieka. mTOR ssaków ma szczególne znaczenie w narządach istotnych dla metabolizmu i regulacji homeostazy takich jak: wątroba, mięśnie i adipocyty. Rapamycyna, będąca inhibitorem TOR, opóźnia objawy chorób związanych z wiekiem i wydłuża życie nawet podana myszom w zaawansowanym wieku. Rapamycyna stosowana była i jest nadal jako lek immunosupresyjny. Takie jej działanie może stanowić negatywny efekt uboczny, gdyby chcieć stosować ten inhibitor w celu przedłużenia życia w przypadku człowieka.
Człowiek a restrykcja
Istotne uzyskiwane efekty CR u ssaków (w tym efekty przewidywane u ludzi) sprowadzają się do obniżenia takich parametrów jak: temperatura i masa ciała, masa tkanki tłuszczowej, całkowite zużycie energii, stres oksydacyjny,stężenie glukozy na czczo, poziom hemoglobiny glikozylowanej, wydzielanie insuliny, stężenie cholesterolu, stężenie lipoprotein LDL, stężenie trójglicerydów, wydzielanie trójjodotyroniny i przysadkowych hormonów tropowych, poziom markerów odczynu zapalnego (TNF-alfa, CRP), ciśnienie tętnicze,
Natomiast podwyższeniu ulegają następujące badane parametry: wrażliwość na insulinę, stężenie lipoprotein frakcji HDL, populacja dziewiczych limfocytów T, proliferacja limfocytów T.
Nadzieje w walce z chorobami wieku podeszłego i w profilaktyce przeciwstarzeniowej dają też wyniki badań bezpośrednio dotyczących wpływu CR na organizm człowieka.
Wpływ restrykcji kalorycznej na długość życia człowieka obserwowany jest w populacji osób zamieszkującej japońską wyspę Okinawa. Dieta mieszkańców Okinawy ma wartość energetyczną o 20% niższą niż w innych regionach Japonii.Współczynnik śmiertelności z powodu chorób układu krążeniai nowotworów jest przy tym niższy o ok. 35% od średniej japońskiej. Znaczące jest również to, że względna liczba stulatków Okinawy należy do największych na świecie.
Wpływ CR na długość życia człowieka nie do końca jest jednak jasny. Wynika to chociażby z braku badań dotyczących całego życia ludzkiego oceniających efekty CR w porównaniu z odżywianiem bez ograniczeń (AL). Mamy do dyspozycji wyłącznie badania krótkoterminowe. Najnowsze z takich badań to badanie wieloośrodkowe CALERIE (ang. Comprehensive Assessment of Long Term Effects of Reducting Intake of Energy), oceniające zmiany stanu zdrowia człowieka pod wpływem dwuletniej restrykcji kalorycznej. Obniżono kaloryczność posiłków osób uczestniczących w badaniu o 15%. W badaniu wzięło udział 200 osób bez oznak otyłości, czy nadwagi. Wyniki, jakie zaobserwowano, to przede wszystkim spadek masy ciała, nawet o 7,5 do 9 kg, redukcja tempa metabolizmu, wykazano także obniżenie zmian (parametrów) starzeniowych. Wyniki uzyskane w badaniach CALERIE zdają się także potwierdzać słuszność założeń od lat eksplorowanych doświadczalnie teorii starzeniowych, takich jak „teoria tempa życia”, bazująca na tempie metabolizmu jako czynniku determinującym szybkość zmian starzeniowych i „teoria wolnorodnikowa”, tłumacząca zmiany starzeniowe jako efekt stresu oksydacyjnego generowanego w komórkach przez reaktywne formy tlenu (RFT).
Zalety i wady
O ile nie uzyskano, jak dotąd, jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, jak CR wpływa na długość życia człowieka, to z pewnością wykazano, że zaletą stosowania restrykcji kalorycznej jest działanie prewencyjne w odniesieniu do chorób typowych dla starzejących się organizmów. Badania przeprowadzone na Macaca mulatta wykazały, że rezusy poddane CR rzadziej zapadają na choroby przewlekłe takie, jak: cukrzyca, choroby układu sercowo-naczyniowego, nowotwory, niewydolność nerek, endometriozę czy retinopatie. Nie zostały natomiast wykazane jakiekolwiek różnice w zapadalności na ostre infekcje czy niedokrwistość.
Obok korzystnego oddziaływania CR, reżim dietetyczny może powodować, co należy wyraźnie zaznaczyć, także skutki niepożądane, w tym, efekty psychologiczne, do których należą: stałe uczucie głodu, obsesyjne myślenie o jedzeniu, napady żarłoczności, otępienie emocjonalne, depresja, wahania nastroju czy odczuwanie niepokoju.
Samo zainteresowanie badawcze wpływu CR na wydłużenie życia człowieka powinno być uzupełnione o równoległe badania jakości życia człowieka poddanego działaniu restrykcji kalorycznej.
Marek Jurgowiak – Katedra Biochemii Klinicznej Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu;
Beata Ignasiak – doktorantka w Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu.
