Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Fenomen aspiryny

obrazek: fot.nadesłana]
fot. nadesłana

O powszechności aspiryny, będącej zarówno przedmiotem licznych badań naukowych,
jak również niemalże panaceum na różnego rodzaju schorzenia oraz o korzyściach i działaniach niepożądanych związanych z jej stosowaniem z dr hab. Alicją Nowaczyk, prof. UMK z Katedry Chemii Organicznej na Wydziale Farmaceutycznym rozmawia Tomasz Ossowski

– Aspiryna, mimo że w tym roku mija już 120 lat od jej wprowadzenia w postaci syntetycznej do obrotu rynkowego, pozostaje jednym z najczęściej badanych leków w kierunku nowych zastosowań medycznych. Co decyduje o tej badawczo-rozwojowej atrakcyjności?

– Z pewnością niebagatelne znaczenie ma powszechna dostępność. Aspiryna jest znana w każdym kraju na świecie. Można ją znaleźć niemal w każdej domowej apteczce, nie tylko na Ziemi, bo należy przypomnieć, że 20 lipca 1969 roku, jako niezbędne wyposażenie statku kosmicznego, aspiryna znalazła się w apteczce Apollo 11 i razem z astronautami wylądowała na Księżycu. Historia aspiryny to fenomen leku, który zrobił  jedną z najbardziej błyskotliwych karier w farmakologii. Została ona wprowadzona na rynek w styczniu 1899 r. Pod zastrzeżoną wówczas przez firmę Bayer i znaną do dziś nazwą, aspiryna była jednym z pierwszych leków, które promowano z użyciem wszystkich dostępnych technik reklamowych i sprzedażowych, od darmowych pokazów i próbek dla lekarzy po kampanię ogłoszeń w prasie, a nawet ultranowoczesne wówczas neony. Aktualnie ocenia się, że rocznie zażywamy około 100 miliardów tabletek aspiryny, czyli około 20 tabletek na osobę! Według szacunków współczesna produkcja aspiryny na świecie wynosi 50 tysięcy ton rocznie, z czego 12 tysięcy produkuje firma Bayer. Atrakcyjność dla pacjentów wynika stąd, że jest to lek tani, łatwy w użyciu i skutecznie działający. W 1991 roku aspiryna jako najczęściej kupowany środek przeciwbólowy na świecie po raz pierwszy znalazła się w Księdze Rekordów Guinessa. Jest to również ciągle bardzo atrakcyjny lek dla naukowców i badaczy szukających antidotum na coraz to nowe zagrożenia. Obecnie  każdego roku przeprowadza się około 700 do 1000 badań klinicznych. Ocenia się, że opublikowano dotychczas ponad 30 tysięcy prac naukowych dotyczących badań nad aspiryną.

– W ujęciu farmakologicznym aspiryna to kwas acetylosalicylowy lub pochodna kwasu salicylowego.

– Jeśli chodzi o zaszeregowanie aspiryny w farmakoterapii, to zaliczana jest do grupy kwasowych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, tzw. NLPZ, o właściwościach przeciwbólowych, przeciwgorączkowych i przeciwzapalnych. Aspiryna to kwas acetylosalicylowy. Angielska nazwa acetylsalicylic acid pozwala na stworzenie akronimu aspiryny ASA, pod którym występuje ona w piśmiennictwie fachowym. Pod względem chemicznym jest pochodną kwasu salicylowego, a dokładniej jest estrem salicylowym kwasu octowego. Z tego powodu zaliczana jest do salicylanów, grupy związków wywodzących się z kwasu salicylowego. Należy podkreślić, że wiele związków z tej grupy znalazło zastosowanie w lecznictwie. ASA zbudowana jest z 9 atomów węgla, 8 atomów wodoru i 4 atomów tlenu. Przyjmuje postać białych, krystalicznych igieł o lekko kwaśnym smaku. Związek ten może być bezwonny lub też mieć nieznaczny zapach kwasu octowego. Ciekawa jest także budowa przestrzenna. ASA składa się z 2 grup: karboksylowej i acetylowej oraz pierścienia benzenowego. W badaniach rentgenograficznych otrzymano różne struktury polimorficzne ASA. Zjawisko polimorfizmu czy też struktury polimorficzne dotyczą występowania substancji o tym samym składzie chemicznym w dwu lub więcej odmianach krystalicznych. Jest to ważne zjawisko w farmacji, ponieważ większość leków podawana jest pacjentom w postaci ciała stałego, czyli najczęściej tabletki lub kapsułki, w których składniki aktywne posiadają formę krystaliczną lub amorficzną. Aktualnie dla ASA wyróżnia się dwie podstawowe formy, ale obecnie można oczekiwać, iż dalsze badania polimorfizmu aspiryny zmierzać będą zapewne do otrzymania kolejnych jej polimorfów.

– Zanim otrzymano postać syntetyczną, aspirynę pozyskiwano… z kory drzew.

– Historia odkrycia i badań nad aspiryną zaczyna się około 3500 lat temu. O wierzbie
w znaczeniu leczniczym wspomina sumeryjski tekst wyryty na kamiennej tabliczce, pochodzącej z czasów Trzeciej Dynastii z Ur, ok. 2000 lat przed Chrystusem. Wspominają o niej również egipskie zwoje, w tym Papirus Ebersa, pochodzący z 1543 r. p.n.e. Opisano w nim przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe właściwości kory wierzbowej. Papirusy powstałe w tym okresie dokumentowały stosowanie suszonych liści mirtu (Myrtus) w celu leczenia bólów brzucha oraz bólów reumatycznych. Tysiąc lat później w Grecji Hipokrates opisywał działanie soku z topoli stosowanego przeciw chorobom oczu, gorączce oraz bólom porodowym. Zarówno w wierzbie, jak i w liściach mirtu czy liściach topoli zawarte są salicylany, do których zalicza się aspirynę i kwas salicylowy. W średniowieczu poszerzano zakres zastosowania salicylanów, które używane były w postaci plastrów na rany różnego pochodzenia, do leczenia bólów menstruacyjnych, biegunki i czerwonki. Natomiast, pierwszą pracę naukową opisującą kliniczne działanie kory wierzby jako środka obniżającego gorączkę, sporządził i opublikował Edmund Stone w Anglii w 1763 roku – był to raport opisujący pięcioletnie eksperymenty z wykorzystaniem suszonej, sproszkowanej kory wierzby w gorączkach.

– Można zatem powiedzieć, że ścieżka rozwoju aspiryny wiodła od kory wierzby do syntetyku.

– Początek historii syntezy można datować na rok 1828. Profesor farmacji Joseph Büchner, na uniwersytecie w Monachium, wyodrębnił składnik aktywny z wierzby, wytwarzając gorzko smakujące żółte kryształy, które nazywa saliciną. W ten sposób po raz pierwszy wprowadzono do lecznictwa związki salicylowe pozyskane ze źródeł naturalnych. Jednak profesor Büchner nie określił struktury chemicznej swojej substancji. Dokonał tego w 1853 roku francuski chemik Charles Frederic Gerhardt, opisując strukturę chemiczną podstawowego składnika salicyny tj. kwasu salicylowego (SA). Metoda syntetycznego otrzymywania kwasu salicylowego została przypadkowo odkryta w 1860 roku przez Hermanna Kolbego w Lipsku. Kolbe użył fenolu otrzymanego ze smoły pogazowej
i umieścił go razem z dwutlenkiem węgla w zamkniętym naczyniu. W wyniku ogrzewania mieszaniny substratów powstał SA, który stał się pierwszym syntetycznym lekiem przeciwbólowym. I od tego momentu powinniśmy datować narodziny leku syntetycznego.

– Jednak kariera aspiryny zaczęła się dopiero w roku 1899.

– Stosowanie terapeutyczne SA wiązało się z wieloma działaniami niepożądanymi dla pacjenta m.in. silnie drażniącym działaniem na śluzówkę jamy ustnej i żołądka. Z tych powodów SA nie mógł być stosowany u wszystkich chorych. Zaczęto poszukiwania bardziej łagodnej formy SA. W 1869 r. Heinrich von Gilm otrzymał acetylową pochodną kwasu salicylowego w formie krystalicznej. Niestety, ten związek też nie spełniał odpowiednich kryteriów, aby można było stosować go w terapii. Dopiero Felix Hoffmann w 1897 r. uzyskał kwas acetylosalicylowy w formie czystej i stabilnej, czyli w postaci użytecznej dla medycyny. Jako że był to pierwszy lek uzyskany w sposób syntetyczny,  niewyizolowany z surowców występujących w przyrodzie, Wytworzenie kwasu acetylosalicylowego dało początek przemysłowi farmaceutycznemu, a Hoffmanna uznano  ojcem tego przemysłu. W styczniu 1899 roku lek został wprowadzony do obrotu, a firma Bayer zastrzegła jego nazwę Aspirin®. Utworzono ją jako zrost trzech członów: a – od acetylsalicylic acid, tj. kwasu acetylosalicylowego, spir – od Spirea ulmaria, tj. wiązówki błotnej będącej ówcześnie naturalnym źródłem salicylanów, in – jako końcówka stosowana dawniej dla leków przeciwbólowych. Początkowo aspirynę sprzedawano w małych buteleczkach w postaci białego proszku lub odmierzano pacjentom odpowiednią ilość ASA i pakowano w małe, papierowe torebki. Wkrótce udało się nadać ASA postać tabletki, co niezmiernie ułatwiło jej zażywanie. Warto podkreślić, że był to jeden z pierwszych leków sprzedawanych w tej postaci. Stosowanie tabelek dawało gwarancję precyzyjnie odmierzanych dawek leku, dodatkowo pacjenci dzięki zredukowaniu o połowę kosztów produkcji leku zyskiwali obniżenie ceny. I właśnie  obniżenie kosztów zadecydowało o niezwykłej popularności ASA – 20 tabletek po 0,5 grama leku kosztowało wówczas tylko 1 markę.

– Jak działa aspiryna na nasz organizm – ogólnie czy w sposób ukierunkowany?

– Mówiąc w dużym uproszczeniu, podstawą mechanizmu działania ASA jest hamowanie aktywności cyklooksygenazy, enzymu biorącego udział w syntezie prostaglandyn. Prostaglandyny to grupa hormonów, pochodnych kwasu arachidonowego, które występują we wszystkich tkankach oraz płynach ustrojowych ludzkiego organizmu i działają w miejscu, w którym powstały. Są one odpowiedzialne za przebieg procesów fizjologicznych w organizmie, będących reakcją na czynniki chorobotwórcze. To prostaglandyny wywołują objawy stanu zapalnego, czyli obrzęk, zaczerwienienie i ból. Wykazują one bardzo dużą aktywność biologiczną. ASA po rozpuszczeniu w żołądku jest absorbowana w nim oraz górnym odcinku jelita cienkiego skąd trafia do układu krwionośnego, a następnie krąży po ciele. Działa we właściwych miejscach, ponieważ prostaglandyny są produkowane właśnie tam, gdzie dzieje się coś złego. Nieważne, czy akurat mamy opuchnięte ramię, odczuwamy gorączkę, lub ból głowy – to prostaglandyny są substancjami przekazującymi informacje o każdym z tych problemów. ASA nie „celuje” w miejsce bólu, lecz ogólnie hamuje produkcję związanego z tymże bólem enzymu.

– Na ile istotne jest odpowiednie dawkowanie aspiryny?

– Działanie przeciwzakrzepowe osiągamy przy zdecydowanie niższych, natomiast efekty przeciwbólowe i przeciwgorączkowe – przy wyższych dawkach. Dawkowanie ASA zgodne z charakterystyką produktu leczniczego to jednorazowo od 500 mg do 1000 mg, tj. od 1 do 2 tabletek dla osoby dorosłej. W razie konieczności dawka jednorazowa może być powtarzana co 4 do 8 godzin. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej, która wynosi 4 g, tj. 8 tabletek. Ostre zatrucie kończące się zgonem obserwowano po przyjęciu przez osoby dorosłe jednorazowej dawki ASA wynoszącej od 10 do 30 g (5–15 tabletek). W piśmiennictwie opisano jednak również przypadek pacjenta, który przeżył po przyjęciu 130 g (65 tabletek) kwasu acetylosalicylowego. U młodzieży powyżej 12 roku życia lek ten może być stosowany wyłącznie na zlecenie lekarza. Jednorazowa dawka wynosi 0,5 g kwasu acetylosalicylowego (1 tabletka). Jednak młodzi pacjenci nie powinni stosować więcej niż 1,5 g kwasu acetylosalicylowego (3 tabletki) na dobę. Tabletki należy przyjmować doustnie, najlepiej po posiłkach, z dużą ilością płynu. Leku nie należy stosować dłużej niż 3-5 dni bez konsultacji z lekarzem. Warto pamiętać, że na 7–10 dni przed planowanym zabiegami operacyjnymi nie powinno się zażywać ASA, aby zdolność płytek do agregacji  wróciła do stanu warunkującego prawidłową krzepliwość krwi w czasie operacji. Każde inne dawkowanie należy bezwzględnie uzgodnić z lekarzem prowadzącym daną terapię.

– Z powszechnością badań nad aspiryną wiąże się powszechność jej stosowania w leczeniu wielu chorób.

– Współczesne wyniki badań skupione nad aktywnością farmakologiczną ASA ciągle nas zadziwiają. ASA jest inhibitorem związków, które wywołują w organizmie reakcje zapalne. Dzięki temu – jak już mówiliśmy – działa przeciwgorączkowo, przeciwzapalnie i przeciwbólowo. I jest to najbardziej znane jej zastosowanie. Farmakolodzy przeprowadzili badania dowodzące, że aspiryna zmniejsza ból, działając na tkanki i nerwy w całym ciele, nie tak jak morfina, która blokuje nerwy w mózgu, przenoszące sygnały bólu. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) jest to jeden z najbezpieczniejszych środków pierwszego wyboru przy minimalizowaniu objawów przeziębienia. Chociaż konkurencją pod tym względem zalecaną również przez WHO jest obecnie paracetamol jako lek I rzutu w terapii przeziębienia, którego najważniejszym atutem jest to, że nie uszkadza, ani nie podrażnia błony śluzowej żołądka, nie zaburza pracy nerek, przewodu pokarmowego ani agregacji płytek krwi.

– Aspiryna stosowana jest w profilaktyce udarów mózgu i zawałów serca.

– ASA wykazuje działanie przeciwzakrzepowe, hamując tromboksan w czerwonych krwinkach odpowiedzialny za ich zlepianie, a więc za powstawanie skrzepów. Dzięki temu można stosować ją w profilaktyce udarów mózgu i zawałów serca. Lekarze podkreślają jednak, że nie należy przyjmować aspiryny „na zapas”, jeżeli nie jesteśmy w grupie ryzyka tych schorzeń. Dodatkowo, jeśli u pacjenta występują problemy z krwawieniem, to profilaktyczne stosowanie ASA nie jest dobrym wyborem. Z danych Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorób, przedstawionymi w 2006 r. wynika, że ponad 1/3 wszystkich dorosłych i 4 na 5 osób z chorobami serca regularnie zażywa aspirynę. Obecnie ASA jest częściej stosowana w zapobieganiu chorobie niedokrwiennej serca (w tym celu zażywa ją 37 % osób) niż w leczeniu bólów stawów (23 %) czy bólów głowy (12 %). W przypadku ostrego zespołu wieńcowego szybkie podanie ASA w dawce 300 mg zwiększa szanse na przeżycie pacjenta o ok. 50%. Amerykańska grupa zadaniowa ds. usług profilaktycznych zaleca, aby mężczyźni w wieku 49–79 lat przyjmowali aspirynę, celem zapobiegania zawałowi serca, a kobiety w wieku 55–79 lat przyjmowały ją  w celu zapobiegania udarom niedokrwiennym.

– Na osteoporozę, raka, Alzheimera – też aspiryna…

– Aspiryna może korzystnie wpływać na stan kości i obniżać ryzyko osteoporozy u kobiet po menopauzie. Osteoporoza to uogólniona chorobą metaboliczna kości. Jest patologicznym zredukowaniem masy kości w odniesieniu do normy wieku, płci oraz rasy, prowadzącym do nieprawidłowości w obrębie szkieletu, tj. osłabieniem struktury przestrzennej kości oraz zwiększoną podatnością na złamania. Jest to najczęściej występująca dolegliwość dotycząca kości, która występuje zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Choroba ta nie daje wcześniejszych symptomów, utrata tkanki kostnej nie boli, dlatego bywa nazywana „cichą epidemią” lub „cichym złodziejem kości”. Przyczyną osteoporozy jest nadmierna aktywność komórek rozkładających tkankę kostną, tzw. osteoklastów, oraz spadek liczebności komórek budujących kości, tzw. osteocytów. Udowodniono, że niskie dawki aspiryny pobudzają aktywność osteocytów, jednocześnie hamując działanie osteoklastów. W rezultacie, kości stają się grubsze i mocniejsze.

Z kolei na podstawie analizy 51 badań obejmujących ponad 77 000 pacjentów ustalono, że ASA przyjmowana w niewielkiej dawce zapobiega rakowi i zmniejsza ryzyko przerzutów. W przypadku raka jelita grubego ryzyko przerzutów spadało nawet o połowę. Dokonano również analizy wyników badań dla raka piersi oraz raka prostaty. Dla tych nowotworów przyjmowanie aspiryny powodowało zmniejszenie śmiertelności aż o 15–20 %. Teraz naukowcy pragną ocenić wpływ aspiryny na skuteczność terapii przy innych typach nowotworów.

Natomiast po przebadaniu ponad 5 tysięcy pacjentów powyżej 65. roku życia naukowcy doszli do wniosku, że ASA może chronić przed chorobą Alzheimera. Okazało się, że u osób zażywających regularnie od co najmniej dwóch lat aspirynę lub inne NLPZ zachorowanie na Alzheimera jest o połowę mniejsze. Niestety, jeśli wystąpiły już pierwsze objawy choroby, zażywanie tych pigułek jest nieskuteczne. Zespół naukowców amerykańskich z Cornell University oraz John Hopkins University odkrył, że ASA neutralizuje enzym dehydrogenazę 3-fosforanu gliceraldehydu (GAPDH), który ma kluczowe znaczenie w rozwoju chorób neurodegeneracyjnych takich, jak Alzheimer czy Parkinson. ASA blokuje transport GADPH do neuronów. Badania te mają szczególne znaczenie poznawcze, dlatego że choć już istnieje lek, który osłabia szkodliwe działanie GAPDH i chroni układ nerwowy, to jednak nie było dotąd wiadomo, że opisywany efekt daje tak popularny środek jak kwas acetylosalicylowy.

– Mimo, że jest niemalże panaceum na różnego rodzaju schorzenia, to jednak i aspiryna daje efekty niepożądane.

– Typowe działania niepożądane związane są z hamowaniem w tkankach syntezy prostaglandyn o działaniu ochronnym na błonę śluzową przewodu pokarmowego. Może to przyczyniać się do podrażnień, owrzodzeń i krwawień z żołądka i dwunastnicy. Hamowanie syntezy prostaglandyn w nerkach może powodować zmiany przepływu krwi przez nerki i prowadzić do zaburzeń ich czynności, zaburzeń elektrolitowych oraz do wystąpienia nadciśnienia tętniczego. Ponadto, hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na ciążę i rozwój zarodka lub płodu. ASA nie powinna być stosowana przez kobiety w ciąży. Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży zwiększa ryzyko poronienia. Badania wykazały korelację między zażywaniem ASA przez kobiety ciężarne, a występowaniem rozszczepu podniebienia, wad serca i mniejszej masy urodzeniowej u noworodków.

Innym działaniem niepożądanym ASA jest astma aspirynowa, nazywana także astmą z nadwrażliwością na ASA. Jest to szczególny rodzaj astmy oskrzelowej, zazwyczaj o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu. Dotychczas nie poznano w pełni mechanizmu jej powstawania. Hipotez jest wiele – od hamowania enzymu cyklooksygenazy poprzez przewlekłą infekcję wirusową, aż po niszczycielską moc leukotrienów, czyli lipidów związanych z układem immunologicznym. Jako czynniki ryzyka astmy aspirynowej wskazuje się astmę oskrzelową, przewlekłe choroby układu oddechowego, katar sienny, polipy błony śluzowej nosa. Nadwrażliwość na aspirynę i inne NLPZ rzadko dotyczy dzieci. Kobiety chorują częściej niż mężczyźni. Pierwsze objawy występują zwykle po 30. roku życia. Częstość występowania astmy aspirynowej szacuje się na około 0,6% ogólnej populacji i na około 5 10% u chorych na astmę. 15 % osób nie zdaje sobie sprawy, że nie toleruje aspiryny.

Mimo tych niepożądanych działań eksperci twierdzą, że w XXI wieku spożycie aspiryny może wzrosnąć jeszcze bardziej, gdy naukowcy odkryją jej nowe zastosowania.

– Dziękuję za rozmowę.

pozostałe wiadomości

galeria zdjęć

Wyniki badań strukturalnych aspiryny prowadzone w Katerze Chemii Organicznej na Wydziale Farmaceutycznym Collegium Medicum UMK [fot.nadesłana] Podstawowe struktury polimorficzne aspiryny uzyskane w badaniach rentgenograficznych [fot.nadesłana] Schemat mechanizmu działania aspiryny [fot.nadesłana]