Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Leki na dobre i na złe, czyli specyfika terapii osób starszych

Starsza kobieta trzymająca przy uchu słuchawkę telefonu. Widok fragmentu głowy i prawej dłoni.

„Ważne jest by nigdy nie przestać pytać.

Ciekawość nie istnieje bez przyczyny.

Kto nie potrafi pytać nie potrafi żyć”.

Albert Einstein

Poprawność, a co za tym idzie: skuteczność, leczenia farmakologicznego osób starszych stanowi jedno z kluczowych wyzwań współczesnej medycyny. Udowodnione jest, że u starszych chorych stosowanie wielu leków nie tylko sprzyja pojawieniu się działań niepożądanych i interakcji międzylekowych, ale także zwiększa ryzyko pogorszenia sprawności funkcjonalnej.

Z badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych wynika, że ryzyko hospitalizacji wśród osób powyżej 65. roku życia będące wynikiem działań niepożądanych leków jest ponad sześciokrotnie większe niż w populacji ogólnej. Aż 28% hospitalizacji w tej grupie wiekowej jest związane z przyjmowanymi lekami, z czego 70% z działaniami niepożądanymi leków. W badaniach przeprowadzonych w Holandii wykazano, że nawet 46,5% hospitalizacji związanych ze szkodami powstałymi na skutek błędnej terapii prawdopodobnie można było zapobiec.

Dzięki właściwej farmakoterapii osób w wieku podeszłym, uwzględniającej specyfikę zmian inwolucyjnych organizmu, można utrzymać zdrowie i prowadzić skuteczną terapię tej coraz większej obecnie grupy pacjentów. Efektywna i bezpieczna farmakoterapia osób starszych wynika ze zrozumienia wpływu efektów starzenia na farmakokinetykę i farmakodynamikę stosowanych leków.

Wiele jednostek chorobowych występujących w okresie starości charakteryzuje się niespecyficznością objawów. Taka odmienność kliniczna stanowi przyczynę zarówno trudności diagnostycznych, jak i terapeutycznych. Typowym dla wieku podeszłego jest też zjawisko charakteryzujące się tym, że pojawienie się zmian chorobowych w jednym narządzie zwiększa ryzyko objęcia procesem chorobowym kolejnych narządów. Wielonarządowość zmian jest wypadkową pogarszania się funkcji wszystkich narządów, a to z kolei jest efektem starzenia organizmu. Ogół zmian będących efektem procesów inwolucyjnych organizmu stawia przed efektywną terapią wymogi dotyczące właściwego doboru leku i jego dawki, uwzględniając już stosowane leki i współistniejące choroby, monitorowanie terapii i jej efektów odległych, a także, na co zwraca się obecnie dużą uwagę, współpracę lekarz – pacjent.

Leki działają inaczej

Znamienny jest wpływ wieku pacjenta na farmakokinetykę i farmakodynamikę leków. Farmakokinetyka obejmuje czynniki wpływające na ilość leku docierającego do receptora – wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz wydalanie. Farmakodynamika dotyczy wpływu leku na receptory. Biorąc pod uwagę specyfikę farmakokinetyki i farmakodynamiki osób starszych, należy podkreślić zmiany dotyczące objętości dystrybucji leków, osłabienia ich metabolizmu w wątrobie, zmniejszenia klirensu nerkowego, zmienioną wrażliwość receptorów tkanek docelowych oraz wpływ na te zmienne istniejących chorób.

Zmiany dotyczące farmakokinetyki i farmakodynamiki u osób starszych określają jednocześnie podstawową zasadę farmakoterapii pacjentów tej grupy wiekowej. Leczenie powinno być rozpoczęte od małych dawek leku i stopniowego ich zwiększania. Pozwala to na stopniowy wzrost stężenia leku i tym samym minimalizowanie możliwości wystąpienia objawów niepożądanych.

W trakcie starzenia się zachodzą zmiany w układzie pokarmowym, które mogą wpływać na szybkość i wielkość wchłaniania leków. Rośnie pH soku żołądkowego, zmniejsza się wydzielanie kwasu solnego i trypsyny, osłabiona zostaje perystaltyka jelit, zmniejsza się powierzchnia wchłaniania oraz przepływ krwi w jelitach.  Obecnie uważa się, że zmiany te nie powodują w istotny sposób  upośledzenia wchłaniania z przewodu pokarmowego leków transportowanych na drodze transportu biernego (większość leków). Zaburzenie wchłaniania może natomiast dotyczyć leków absorbowanych na drodze transportu czynnego takich jak preparaty wapnia, żelaza, oraz witamin B1 i B6.

Zmienia się dystrybucja leków na skutek zmian starzeniowych zachodzących w organizmie. Związane jest to ze zwiększeniem ilości tkanki tłuszczowej i zmniejszeniem całkowitej ilości wody organizmu, zmniejszeniem masy mięśniowej, zmniejszeniem pojemności wyrzutowej serca, zmniejszeniem perfuzji tkankowej, obniżeniem stężenia albumin osoczowych, wzrostem stężenia kwaśnej alfa-1-glikoproteiny. Wzrost zawartości tkanki tłuszczowej o kilkanaście-kilkadziesiąt procent wiąże się ze zwiększeniem objętości dystrybucyjnej leków rozpuszczalnych w tłuszczach. Ma to wpływ na wydłużenie okresu ich półtrwania i wzrost ryzyka kumulacji takich leków jak diazepam, oksazepam, haloperidol, chloropromazyna, amitryptylina, dezypramina, werapamil, amiodaron, glutetymid, klometiazol.

Zmniejszenie objętości dystrybucyjnej leków rozpuszczalnych w wodzie, które ma miejsce na skutek spadku całkowitej objętości wody w organizmie (z 60% do 45% masy ciała) prowadzi do szybszego osiągnięcia maksymalnego stężenia leków w surowicy i szybszego efektu terapeutycznego. Jednocześnie rośnie ryzyko efektu toksycznego takich leków, do grupy których należą sole litu, morfina, digoksyna, propranolol, atenolol, sotalol, acebutolol, antybiotyki amino glikozydowe, cymetydyna, teofilina, hydrochlorotiazyd.

Na dystrybucję leków ma także wpływ ich stopień związania z białkami osocza. Wraz z rosnącym wiekiem maleje w organizmie stężenie albumin, choć całkowita ilość białka nie zmienia się. W przypadku współistnienia dodatkowych czynników powodujących hipoalbuminemię, takich jak choroby nowotworowe, choroby wątroby, czy niedożywienie może dochodzić do istotnych zmian stopnia wiązania leków z albuminami i zwiększenia ich wolnej, czynnej farmakologicznie frakcji a tym samym  wystąpienia działań niepożądanych. Nie ma to istotnego znaczenia w przypadku leków słabo wiązanych przez albuminy, jednak w przypadku leków silnie wiązanych (powyżej 90%) zmiany są istotne klinicznie. Do takich leków należą trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, benzodiazepiny, kwas walproinowy, leki przeciwpsychotyczne, warfaryna, pochodne sulfonylomocznika, sulfonamidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, kwas acetylosalicylowy, propranolol.

Wątroba i nerki

Istotnym czynnikiem modyfikującym farmakokinetykę leków jest ich eliminacja z organizmu, która zależna jest między innymi od procesów biotransformacji w wątrobie. Metabolizm wątrobowy leków zachodzi w dwóch fazach. Faza pierwsza obejmująca procesy utleniania i redukcji wraz z wiekiem jest zaburzona. Faza druga, w której zachodzą reakcje sprzęgania lub syntezy do form rozpuszczalnych w wodzie i wydalanych przez nerki przebiega prawidłowo.

Obniżenie  metabolizmu wątrobowego jest następstwem zmniejszenia masy wątroby i przepływu krwi przez narząd, a nie wynikiem zmniejszonej aktywności enzymów. Jednak na aktywność enzymów wątrobowych u osób starszych mogą mieć wpływ niektóre jednocześnie przyjmowane substancje i leki. Szczególnie dotyczy to aktywności izoenzymów cytochromu p450, którą hamuje szereg leków, w tym fluoksetyna, paroksetyna, fuwoksamina, haloperidol, bupropion, dilitiazem, werapamil, lanzoprazol, omeprazol, tiklopidyna, flukonazol, ketokonazol. Podobne działanie mają substancje obecne w soku grejpfrutowym. Sugerowane jest wobec tego preferencyjne stosowanie leków, które podlegają metabolizowaniu jedynie w drugiej fazie metabolizmu lekowego w wątrobie czyli np. lorazepam zamiast diazepamu.

Znaczący wpływ na wydalanie metabolitów leków u osób w wieku podeszłym mają zmiany czynnościowe nerek. Obniżeniu ulega przesączanie kłębuszkowe i klirens kreatyniny co powoduje wydłużenie okresu półtrwania leków usuwanych przez nerki. Funkcja nerek u zdrowych osób po 50 roku życia ulega w każdej następnej dekadzie życia osłabieniu o około 10%. Podczas pomyślnego starzenia rzadko występuje obniżenie przesączania kłębuszkowego powodujące wzrost poziomu kreatyniny w surowicy powyżej 1,5mg/100ml czyli wartości wskazującej na chorobę nerek.

Dawki leków wydalanych przez nerki wymagają ustalenia nie na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (prowadzi to do przedawkowania leku) lecz na podstawie klirensu kreatyniny. Funkcja nerek podlega dynamicznym zmianom, dlatego dawki leków stosowanych przez dłuższy czas powinny być modyfikowane nie tylko ze względu na wiek i stan zdrowia ale również uwzględniając stan nawodnienia organizmu, który u osób w zaawansowanym wieku jest zmienny.

Wiele leków jednocześnie to problem

Badania przeprowadzone w Polsce w ramach programu PolSenior potwierdzają istnienie zjawiska wielolekowości wśród osób starszych. Prawie ¼ badanych w wieku 55–59 lat nie zażywała regularnie żadnych leków, podczas gdy dotyczyło to tylko co dziesiątego badanego w wieku 65 i więcej lat. Zarówno średnia liczba leków pobieranych przez osoby starsze, jak i rozpowszechnienie wielolekowych schematów leczenia są w Polsce wysokie.

Leki są częstą przyczyną ostrego uszkodzenia wątroby (zwłaszcza u kobiet), jednak za przewlekłe choroby wątroby leki są odpowiedzialne tylko w około 1% przypadków. Obraz kliniczny i histopatologiczny przewlekłych polekowych uszkodzeń wątroby jest zróżnicowany i może obejmować stłuszczenie, zapalenie, włóknienie, czy też niszczenie małych przewodów żółciowych. Do leków, które podczas przewlekłego stosowania są przyczyną nieprawidłowości stwierdzanych podczas laboratoryjnych testów wątrobowych należą metotreksat, tamoksyfen, amiodaron, heparyna, kortykosteroidy, leki przeciwdepresyjne, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki hipolipemizujące, tyreostatyki i leki przeciwdrgawkowe. Częstość stosowania tych leków zwiększa się u osób w wieku podeszłym, co potwierdzają także kolejne badania PolSenior, które dotyczyły ponad 5 tys. pacjentów, w tym większości osób w przedziale wieku 65 i więcej lat.

W kontekście udokumentowanego negatywnego wpływu wielolekowości na sprawność funkcjonalną osób starszych zaleca się ograniczenie nadmiernej konsumpcji leków w tej grupie wiekowej. Istotną wydaje się także coraz bardziej potrzebna edukacja zdrowotna osób starszych tak, aby skutecznie zapobiegać nadmiernej konsumpcji leków w tej grupie wiekowej zwłaszcza w odniesieniu do leków  dostępnych na rynku bez recepty, oraz olbrzymiej oferty rynku dotyczącej środków znanych jako suplementy diety.

Dr n. med. Marek Jurgowiak – adiunkt w Katedrze Biochemii Klinicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika (Bydgoszcz, Toruń), Rada Programowa Centrum Nowoczesności Młyn Wiedzy w Toruniu i Toruńskiego Festiwalu Nauki i Sztuki oraz „Wiadomości Akademickich”

pozostałe wiadomości

galeria zdjęć